Desafíos de la citogenoterapia y de los medicamentos de terapia avanzada: Soluciones normativas

CGT y MTA: los desafíos de su desarrollo y las formas de avanzar

La citogenoterapia (CGT, según la FDA) o los medicamentos de terapia avanzada (MTA, según la EMA) son tratamientos innovadores que tienen como objetivo principal tratar enfermedades poco comunes y atender necesidades médicas insatisfechas. En estos dos tratamientos, se incluyen medicamentos para la citogenoterapia, productos derivados de la ingeniería de tejidos y MTA combinados, que contienen uno o más dispositivos médicos como parte integral de la terapia. Las principales áreas terapéuticas son las enfermedades genéticas, neoplasias hematológicas y otros cánceres o enfermedades monogénicas y de cartílagos a largo plazo. Desde que estos tratamientos se empezaron a legislar en 2007, la EMA aprobó solo 25 MTA en Europa y la FDA de los Estados Unidos aprobó 27 CGT, mientras que algunos ya se han retirado.

Desafíos presentes en el desarrollo de la CGT y los MTA

Efectivamente, aún existen muchos desafíos en el desarrollo y acceso al mercado de la CGT y los MTA:

• Con frecuencia, la CGT y los MTA se desarrollan para tratar enfermedades poco comunes o desatendidas, por lo que existe una cantidad limitada de pacientes para realizar estudios clínicos y, como consecuencia, se vuelve difícil determinar su seguridad y eficacia.
• Gracias a su complejidad, presentan desafíos de química, fabricación y control (CMC, por sus siglas en inglés). Por ejemplo, establecer métodos analíticos bien definidos y estandarizados para caracterizar los productos, así como asegurar una valoración precisa de la calidad, identidad, pureza y potencia, son retos actuales de CMC.
• Debido a la necesidad de contar con procesos de fabricación especializados, el desarrollo de la CGT y los MTA es costoso. Como resultado, aumentar la producción con el fin de abastecer la demanda se torna un desafío, lo que limita su disponibilidad y encarece el producto. Otra de las consecuencias de estos costos elevados de desarrollo y producción es que, debido a lo complicado de obtener un reembolso por parte de los seguros médicos, solo una cantidad limitada de pacientes puede acceder a estos tratamientos. De hecho, se retiró del mercado europeo un 28 % de los MTA que se habían aprobado. Un 20 % de esos medicamentos se descontinuaron debido al cierre de sitios de fabricación en Europa, y el otro 80 %, por motivos comerciales (principalmente, la falta de consumo y de reembolso de gastos en países europeos clave). Hoy en día, el reembolso de estos medicamentos se basa en una evaluación riesgo-beneficio por parte de autoridades nacionales en lugar de la EMA, con el fin de asegurarse de que se analice la cobertura de los MTA teniendo en cuenta el contexto y los recursos del sector sanitario local.

Por último, la CGT y los MTA se enfrentan a obstáculos relacionados con su seguridad y eficacia, ya que se observaron acontecimientos adversos, tales como efectos secundarios relacionados con el uso de vectores virales o citoterapia, y aspectos que tienen que ver con la donación y los materiales de partida. A todo esto, se suma el hecho de que la administración de estos medicamentos es un proceso complejo, lo que limita aún más la elegibilidad de los pacientes. Con todos estos desafíos en mente, algunos reguladores han intentado proponer guías y soluciones para apoyar tratamientos innovadores:

Las guías de la EMA y la FDA que ofrecen recomendaciones para el desarrollo de la CGT y los MTA

Tanto la EMA como la FDA han publicado varias guías:

• EMA. Guidelines Relevant For Advanced Therapy Medicinal Products (Guías pertinentes para los medicamentos de terapia avanzada). (2022). Disponible en línea: en esta guía, se presentan instrucciones y recomendaciones integrales para el desarrollo y el control de calidad, además de aspectos clínicos y no clínicos propios de estos tratamientos innovadores.
• https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=CELEX:32009L0120&qid=1691068115224: en esta guía, se describen el marco regulatorio y los requisitos de los medicamentos de terapia avanzada, y se cubren temas como la autorización, la seguridad, la eficacia y el control de calidad.
• FDA. Cell & Gene Therapy Guidances (Guías para la citogenoterapia). (2021). Disponible en línea: en esta guía, se exponen orientaciones y recomendaciones integrales para el desarrollo, la fabricación y la evaluación clínica de productos para la citogenoterapia. Para esto, se tratan diversos aspectos, como la caracterización de productos, pruebas no clínicas, diseño de estudios clínicos y consideraciones regulatorias con respecto a las expectativas de calidad específicas (CMC), además de consideraciones clínicas y no clínicas.

Sin embargo, estas guías no abordan todos los tipos de productos y aplicaciones (debido a que el alcance es un tanto amplio) ni directrices específicas para el desarrollo de MTA combinados. Además, carecen de pautas específicas con respecto a etapas fundamentales del desarrollo de CMC, como la validación del proceso, el control de las materias primas y las pruebas de control de calidad, que son indispensables para asegurar la seguridad, eficacia y reproducibilidad de los productos.

Apoyo adicional para la valoración de los informes de la CGT y los MTA

Además, para acelerar el acceso a los medicamentos y para asistir en la cobertura de gastos en mercados que cuentan con una infraestructura de formación de precios y reembolsos mínima o inexistente, la Unión Europea (UE) aprobó una ley relacionada con las evaluaciones clínicas conjuntas (JCA, por sus siglas en inglés) en 2022: regulación (UE) 2021/2282. Se implementará en 2025 para productos oncológicos y MTA. EUnetHTA 21 realiza una labor constante para facilitar este proceso mediante guías y plantillas. La Red Europea para la Evaluación de Tecnologías Sanitarias (EUnetHTA, por sus siglas en inglés) es una red colaborativa cuyo objetivo es facilitar y promover la cooperación entre organizaciones de evaluación de tecnologías sanitarias (HTA, por sus siglas en inglés) en todo Europa. Los objetivos principales de la JCA, junto con los comités científicos conjuntos (JSC, por sus siglas en inglés),son facilitar el acceso a nuevos tratamientos, minimizar iniciativas redundantes y armonizar metodologías para evaluaciones clínicas entre varias agencias de asistencia médica dentro de la UE. A pesar de que se encuentra disponible una gran cantidad de información acerca del proceso mediante el cual se realizan las propuestas y sus requisitos, la puesta en práctica concreta de la JCA puede presentar obstáculos. Existen algunas inquietudes y cuestiones que se deben aclarar, como la forma en que cada país usará los informes de la JCA, la posibilidad de iniciativas duplicadas y los requisitos de evidencia adicionales que cada país en particular pueda llegar a exigir. Será interesante no solo analizar de qué manera los países incorporan los datos de la JCA en sus procesos de HTA, sino también determinar el grado de éxito de la JCA a la hora de coordinar el procedimiento de HTA y armonizarlo a lo largo de distintos países.

Por último, como pasa con muchos tipos de productos*, puede que estandarizar la supervisión de los productos posterior a la autorización y generar evidencia del mundo real apoye el desarrollo de tratamientos innovadores.

Aún hoy en día, las vías regulatorias y de acceso al mercado para la CGT y los MTA son complejas y varían en cada país, lo que genera dos desafíos: obtener tanto cumplimiento normativo como aprobación y asegurar la sostenibilidad en el mercado.

La importancia de un equipo principal de regulación y cumplimiento normativo bien asentado

Mientras tanto, contar con un equipo principal de regulación y cumplimiento normativo especializado y bien asentado resulta indispensable en todas las etapas para garantizar una correcta conexión y coordinación entre ellas, desde las estrategias y clasificaciones regulatorias de los productos, CMC y desarrollo clínico y preclínico, hasta la HTA, acceso al mercado y promoción comercial en cada mercado al que se apunta. El objetivo fundamental es mejorar la calidad de vida y seguridad de los pacientes.

* Como se muestra en la convocatoria de Horizon Europe HORIZON-HLTH-2024-IND-06-08, Developing EU methodological frameworks for clinical/performance evaluation and post-market clinical/performance follow-up of medical devices and in vitro diagnostic medical devices (IVDs) (Desarrollo de marcos metodológicos en la UE para la evaluación clínica y de desempeño y el seguimiento clínico y de desempeño posterior a la comercialización de dispositivos médicos y dispositivos médicos de diagnóstico in vitro [DIV]).

Referencias:

1. EMA. Advanced therapy medicinal products: Overview. Agencia Europea de Medicamentos.

https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/advanced-therapy-medicinal-products-overview (2018).

2. FDA. Cellular & Gene Therapy Products. Administración de Alimentos y Medicamentos.

https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products (2023).

3. Silva, D. N. y otros. “ATMP development and pre-GMP environment in academia: a safety net for early cell and gene therapy development and manufacturing”. Immuno-Oncology and Technology, Vol. 16, 100099 (2022).
4. Smith, J. “To avoid stagnation, the EU must refine its ATMP regulation”.

https://www.labiotech.eu/in-depth/atmp-eu-regulation/.

5. Centro de Evaluación e Investigación sobre Productos Biológicos (CBER, por sus siglas en inglés). Cellular & Gene Therapy Guidances. Administración de Alimentos y Medicamentos (2023).
6. “Challenges of Advanced Therapy Medicinal Products (ATMPs)”. PharmaLex.

https://www.pharmalex.com/thought-leadership/blogs/challenges-of-advanced-therapy-medicinal-products-atmps/

7. “How to Successfully Manage The Challenges of Developing an ATMP”. Voisin Consulting Life Sciences.

https://voisinconsulting.com/resources/blog/how-to-successfully-manage-the-challenges-of-developing-an-atmp/

8. Iglesias-Lopez, C., Agustí, A., Vallano, A. y Obach, M. “Current landscape of clinical development and approval of advanced therapies”. Molecular Therapy: Methods & Clinical Developement, Vol. 23, 606–618 (2021).
9. Salazar-Fontana, L. I. “A Regulatory Risk-Based Approach to ATMP/CGT Development: Integrating Scientific Challenges With Current Regulatory Expectations”. Frontiers in Medicine, Vol. 9 (2022).
10. “Guidance for Industry Potency Tests for Cellular and Gene Therapy Products”.
11. “Empty/full separation: gene therapy's hidden challenge”. BioInsights.

https://insights.bio/cell-and-gene-therapy-insights/journal/article/1910/Empty-full-separation-gene-therapys-hidden-challenge

12. Verdera, H. C., Kuranda, K. y Mingozzi, F. “AAV Vector Immunogenicity in Humans: A Long Journey to Successful Gene Transfer”. Molecular Therapy. The Journal of the American Society of Gene Therapy, Vol. 28, 723–746 (2020).
13. Fischer, P. y otros. “Unlocking the value of innovative medicines: Insights from the advanced therapy medicinal products (ATMP) innovation systems in Germany and Sweden”. Health Policy and Technology, 100744 (2023). DOI: 10.1016/j.hlpt.2023.100744.
14. Angelillo, L., van Steen, C., Ross-Stewart, K., Dehnen, J. y Colasante, W. “Viability of European Cross-Border Access Opportunities to Streamline Access to ATMPs”. Health Policy and Technology, 100752 (2023). DOI: 10.1016/j.hlpt.2023.100752.
15. Mendonça, L., Boltze, J. y Nóbrega, C. “Editorial: Global excellence in gene and cell therapy: Europe”. Frontiers in Medicine, Vol. 10 (2023).
16. Eunethta. “National Uptake and Case Studies”.

https://www.eunethta.eu/national-implementation/national-uptake-and-case-studies/

17. European Comission. “European Network for Health Technology Assessment and HTA regulation”.

https://www.ema.europa.eu/en/documents/presentation/presentation-european-network-health-technology-assessment-eunethta-health-technology-assessment_en.pdf

18. European Comission. “Regulation on Health Technology Assessment”.

https://health.ec.europa.eu/health-technology-assessment/regulation-health-technology-assessment_en