Día Mundial de la ELA | “La investigación en ELA atraviesa actualmente un momento especialmente prometedor”

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que afecta a las motoneuronas, las células nerviosas responsables de controlar el movimiento muscular voluntario. Su avance provoca una pérdida progresiva de la movilidad, el habla, la deglución y la capacidad respiratoria, mientras que, en la mayoría de los casos, las capacidades cognitivas permanecen preservadas.

Con motivo del Día Mundial de la ELA, que se celebra el 21 de junio, desde la Asociación Española de Bioempresas (AseBio) ponemos el foco en una patología para la que siguen existiendo importantes necesidades médicas no cubiertas. En España conviven actualmente entre 4.000 y 4.500 personas con ELA y cada año se diagnostican alrededor de 900 nuevos casos, lo que equivale a cerca de tres diagnósticos diarios. Además, la enfermedad presenta una elevada mortalidad: cada día fallecen aproximadamente tres personas a causa de esta patología. La supervivencia media suele situarse entre los dos y los cinco años desde el diagnóstico, aunque existe una gran variabilidad entre pacientes.

A pesar de los avances logrados en el conocimiento de la enfermedad, las opciones terapéuticas continúan siendo limitadas y no existe todavía una cura capaz de detener o revertir su progresión. El diagnóstico sigue siendo complejo y puede retrasarse más de un año desde la aparición de los primeros síntomas, lo que dificulta el acceso temprano a cuidados especializados y a posibles ensayos clínicos.

En este contexto, la biotecnología está impulsando nuevas aproximaciones para abordar las causas moleculares de la enfermedad. Una de las líneas de investigación más prometedoras se centra en la proteína TDP-43, cuya alteración está presente en la mayoría de los pacientes con ELA y desempeña un papel clave en la degeneración neuronal.

Molefy Pharma, una spin-off del CSIC cuyo inversor mayoritario es el grupo tecnológico ARQUIMEA, trabaja en el desarrollo de AP-2, una molécula pequeña innovadora dirigida a restaurar la función de TDP-43 y modificar el curso de la enfermedad. La compañía ha recibido la designación de medicamento huérfano por parte de la Agencia Europea del Medicamento (EMA, por sus siglas en inglés) y ha obtenido la autorización de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) para iniciar su ensayo clínico en humanos, un paso relevante en la búsqueda de nuevas opciones terapéuticas para las personas que conviven con la ELA. En este Día Mundial de la ELA entrevistamos a Alfonso de Egaña Barrenechea, CEO de Molefy Pharma.

AseBio. Con motivo del Día Mundial de la ELA, ¿cómo describirías el momento actual que vive la investigación en esta enfermedad y cuáles son hoy las principales necesidades no cubiertas de las personas que conviven con ella?

Alfonso de Egaña Barrenechea. La investigación en ELA atraviesa actualmente un momento especialmente prometedor. Gracias a la labor de visibilización impulsada por los propios pacientes, sus familiares y las asociaciones dedicadas a esta enfermedad, el número de grupos de investigación, tanto académicos como privados, centrados en el estudio de esta patología ha aumentado considerablemente en numerosos países, ofreciendo esperanza para un futuro mejor.

No obstante, siguen existiendo importantes necesidades no cubiertas para los pacientes y sus familias o cuidadores. Entre ellas, destaca la ausencia de tratamientos farmacológicos realmente eficaces capaces de retrasar de forma significativa o detener la progresión del proceso neurodegenerativo. Por ello, resulta imprescindible continuar impulsando la investigación orientada al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas que permitan mejorar el pronóstico y la calidad de vida de las personas afectadas por esta enfermedad.

AseBio. La ELA sigue asociada a importantes retos asistenciales, además de retrasos diagnósticos y una elevada carga para pacientes y familias. ¿Qué aspectos consideras prioritarios para mejorar la atención y la calidad de vida de los afectados mientras avanzamos hacia nuevas opciones terapéuticas?

Alfonso de Egaña Barrenechea. Dado que, hasta el momento, la única intervención que ha demostrado aumentar la esperanza de vida de los pacientes con ELA es la atención integral proporcionada por equipos especializados, la implantación de unidades específicas de ELA en los centros hospitalarios debería constituir una prioridad en todas las comunidades autónomas. Estas unidades, integradas por equipos multidisciplinares formados por neurólogos, enfermeras, psicólogos, logopedas, fisioterapeutas y otros profesionales sanitarios, permiten abordar de manera coordinada las diferentes necesidades de los pacientes, contribuyendo significativamente a mejorar su calidad de vida y la de sus familiares.

Asimismo, se considera fundamental la inversión sostenida en investigación, que permita establecer un marco estable en el que poder desarrollar proyectos de larga duración, como aquellos centrados en el diseño y desarrollo de nuevos fármacos, que revertirán sin duda en la mejoría de los pacientes y de su entorno.

AseBio. Cada vez conocemos mejor los mecanismos biológicos implicados en la enfermedad. ¿Qué importancia tiene la proteína TDP-43 en la ELA y qué potencial ofrece como diana para el desarrollo de nuevas terapias?

Alfonso de Egaña Barrenechea. La ELA hoy se puede definir como una TDP-43-patia, es decir como una enfermedad de la proteína TDP-43. Esto significa que esta proteína es clave para el proceso neurodegenerativo de la ELA. TDP-43 es una proteína esencial para las células de nuestro sistema nervioso. Hace algunos años se demostró que, en más del 97% de los casos de ELA, tanto familiar como esporádica, esta proteína presenta un funcionamiento anómalo debido a la formación de agregados tóxicos en el citoplasma, y a la falta de función en el núcleo de la célula, descontrolando la transcripción del ARNm y, por tanto, modificando la expresión o represión de centenares de proteínas. Estos eventos provocan la muerte neuronal. Por ello, nuestra hipótesis de trabajo es la recuperación de la función de TDP-43 con moléculas pequeñas como una estrategia prometedora en la búsqueda de un tratamiento.

AseBio. Molefy Pharma está desarrollando AP-2 como posible tratamiento para la ELA y recientemente ha obtenido hitos relevantes como la designación de medicamento huérfano y la autorización para iniciar ensayos clínicos. ¿Qué relevancia tienen estos avances y qué puede aportar esta aproximación al abordaje de la enfermedad?

Alfonso de Egaña Barrenechea. En las células tratadas con AP-2 se ha observado una disminución de los niveles de fosforilación de TDP-43 y, como consecuencia, una reducción en la formación de dichos agregados. Además, se restablece la localización nuclear de la proteína, permitiéndole recuperar su función fisiológica en la regulación de la transcripción y el procesamiento del ARNm. Asimismo, los resultados obtenidos indican que el tratamiento con AP-2 contribuye a prevenir la propagación de la patología asociada a TDP-43.

Si los efectos observados en modelos celulares y animales se reprodujeran en humanos, AP-2 podría constituir un tratamiento capaz de modificar el curso de la enfermedad. Sin embargo, esta hipótesis solo podrá confirmarse mediante la realización de ensayos clínicos que evalúen su seguridad y eficacia en pacientes.

En este contexto, la autorización para iniciar los ensayos clínicos representa un avance significativo para el proyecto, ya que marca el comienzo de una etapa decisiva que permitirá determinar el potencial terapéutico de AP-2 en pacientes con ELA esporádica.

AseBio. Si miramos a los próximos cinco o diez años, ¿cómo imagina Molefy Pharma el futuro del abordaje de la ELA y qué papel cree que desempeñarán la biotecnología y la innovación para transformar el pronóstico de los pacientes?

Alfonso de Egaña Barrenechea. En la ELA, al igual que en otras enfermedades neurodegenerativas, un abordaje terapéutico multidisciplinar se perfila como una de las estrategias más prometedoras de cara al futuro. Este enfoque podría materializarse mediante la combinación de distintos fármacos con mecanismos de acción complementarios, el desarrollo de fármacos multidiana diseñados para actuar sobre diferentes objetivos terapéuticos o el empleo de compuestos capaces de modular proteínas implicadas en múltiples cascadas celulares relacionadas con la enfermedad.

Asimismo, se espera un importante avance en el campo de la medicina de precisión a través de diversas aproximaciones biológicas. Un ejemplo de ello es el reciente desarrollo y aprobación de un oligonucleótido antisentido para el tratamiento de pacientes con ELA asociada a mutaciones en el gen SOD1, cuyos resultados sugieren una estabilización de la progresión de la enfermedad en estos pacientes.

Por otra parte, el desarrollo de las tecnologías ómicas está suponiendo un avance significativo en la identificación de biomarcadores, lo que permitirá realizar diagnósticos más tempranos y diseñar ensayos clínicos más eficientes. Estos biomarcadores facilitarán una mejor selección y estratificación de los pacientes, así como un seguimiento más preciso de la respuesta a los tratamientos, contribuyendo a optimizar el desarrollo y la evaluación de nuevas terapias.

Molefy Pharma afronta el futuro con optimismo, siendo consciente de las incertidumbres que todavía rodean a la ELA y de los desafíos que aún deben superarse. La compañía está convencida de que la investigación, no solo en el ámbito del descubrimiento de fármacos, sino también en el estudio de las bases moleculares de la enfermedad y en el desarrollo de biomarcadores, permitirá alcanzar una comprensión más completa de esta patología. Sin duda, este conocimiento contribuirá al desarrollo de tratamientos más eficaces y, en última instancia, a mejorar tanto la calidad como la esperanza de vida de los pacientes.