Día Mundial de la Salud Mental | “Estamos en la búsqueda de detonantes moleculares, similar a lo que se hacía en el cáncer hace 40 años”

Oryzon Genomics S.A., compañía biofarmacéutica de fase clínica centrada en la epigenética para el desarrollo de terapias para enfermedades con importantes necesidades médicas no resueltas, ha anunciado recientemente que ha recibido el acta oficial de su reciente reunión de Fin-de-Fase II para vafidemstat en Trastorno Límite de la Personalidad (TLP) con la US Food and Drug Administration (FDA). En base a los positivos comentarios recibidos, ORYZON iniciará la preparación de un protocolo completo para el estudio de Fase III PORTICO-2 que se presentará próximamente a la FDA para su aprobación.

Ante este importante avance y en el marco del Día Mundial de la Salud Mental que se celebra este 10 de octubre, entrevistamos a Carlos Buesa, CEO de Oryzon Genomics.

AseBio. Oryzon Genomics fue fundada en el año 2000 y en la actualidad es líder europeo en el desarrollo de terapias basadas en la epigenética con el foco en medicina personalizada para enfermedades del Sistema Nervioso Central (SNC) y oncología. Además, la compañía cotiza en la Bolsa español desde finales del año 2015, lo que ha supuesto la atracción de inversores a nivel internacional. ¿Cómo ha sido el camino recorrido en estos 24 años?

Carlos Buesa. Sin duda, un camino apasionante. El modelo de negocio de una empresa biotecnológica dedicada al desarrollo de fármacos experimentales se centra en identificar una diana farmacológica vinculada a una enfermedad, descubrir un nuevo mecanismo de acción, desarrollar moléculas seguras y eficaces, y demostrar su valor clínico en pacientes humanos. Este proceso, además, requiere acceso constante a una financiación sustancial.

En estos 24 años, hemos alcanzado muchos de esos hitos. Cuando salimos a bolsa en 2015, contábamos solo con una molécula en Fase I en oncología y otra en desarrollo preclínico para el sistema nervioso. Hoy, la molécula para oncología (iadademstat) se está evaluando en seis ensayos clínicos, el más relevante de ellos un ensayo de Fase I/II, aleatorizado, en primera línea de tratamiento para el cáncer de pulmón de célula pequeña. Este ensayo está completamente financiado por el Instituto Nacional del Cáncer de EE.UU. (NCI-NIH), con la participación de nueve hospitales de primer nivel en Norteamérica.

La molécula para el sistema nervioso (vafidemstat) ha avanzado a Fase III en trastorno límite de la personalidad (TLP) y Fase II en esquizofrenia. Durante este tiempo, también hemos publicado nuestros resultados en las principales revistas científicas internacionales. Desde nuestra salida a bolsa, la compañía ha recaudado 121 millones de euros en capital privado, además de obtener fondos complementarios de gran relevancia.

AseBio. Focalizáis vuestro trabajo en el desarrollo de terapias para enfermedades con importantes necesidades médicas no resueltas, como el Trastorno Límite de la Personalidad (TLP). ¿Cuál es la situación en términos de tratamiento y calidad de vida de los pacientes?

Carlos Buesa. El TLP es una enfermedad grave que, en muchos pacientes, provoca una disfuncionalidad significativa en los ámbitos afectivo, emocional y del autocontrol. Estos pacientes suelen ser muy impulsivos, con niveles de agitación y agresividad que, a menudo, se dirigen contra ellos mismos. Los episodios de autolesiones son frecuentes, y la tasa de suicidio es la más alta entre las enfermedades mentales y 50 veces más alta que en la población general. Además, los pacientes con TLP viven, en promedio, entre 14 y 32 años menos que la población general.

Lamentablemente, no existen tratamientos farmacológicos aprobados para el TLP. En situaciones agudas o extremas, los profesionales recurren al uso 'off-label' de antipsicóticos, estabilizadores del ánimo o antidepresivos para mitigar los síntomas. Sin embargo, estos medicamentos presentan efectos secundarios y no abordan la causa subyacente de la enfermedad. Además de la falta de fármacos aprobados, el 'pipeline' de la industria para TLP es prácticamente inexistente. Actualmente, la psicoterapia es el tratamiento de primera línea para esta población, aunque su eficacia es limitada, la disponibilidad restringida y la duración de la respuesta es variable. Oryzon es la única compañía que actualmente tiene un fármaco en Fase 3 de desarrollo. 

AseBio. En este contexto, entra en juego vafidemstat, un inhibidor de LSD1 de en desarrollo clínico para el tratamiento de trastornos psiquiátricos como el TLP y la esquizofrenia. ¿Cómo ha sido su desarrollo?

Carlos Buesa. Ha sido un largo proceso de aprendizaje y exploración de un campo nuevo donde somos los lideres mundiales. LSD1 es una proteína epigenética que controla la expresión de ciertos genes y juega un papel importante en la formación y el desarrollo del Sistema Nervioso (SN) en los mamíferos. En modelos animales de ciertas enfermedades, su inhibición produce un beneficio terapéutico. Sabemos por ejemplo que puede corregir la arborización axonal deficiente o re-guiar de nuevo los axones de las neuronas por el buen camino para establecer la conectividad adecuada con otras regiones del cerebro. También sabemos que está implicada en el correcto funcionamiento de genes implicados en regulación del estrés. Desarrollar un fármaco en SN requiere un gran perfil de seguridad. Hemos hecho estudios con más de 400 individuos, la mayoría de ellos expuestos al fármaco por periodos de 3, 6 o 12 meses con un muy buen perfil de tolerabilidad y seguridad. 

AseBio. Más allá del TLP, ¿hay otros trastornos en el sistema nervioso central que podrían beneficiarse del uso de vafidemstat en el futuro?

Carlos Buesa. Nosotros, junto con otros grupos, hemos demostrado que la inhibición de LSD1 mejora la sociabilidad, reduce la agresividad y mejora la capacidad de aprendizaje y memoria en modelos animales de diversas enfermedades, como la esquizofrenia, el autismo, el Alzheimer o la enfermedad de Huntington, por mencionar algunos ejemplos.

Ensayos clínicos exploratorios han mostrado indicios de mejora en la agresividad en pacientes con autismo, TDAH y Alzheimer, lo que abre áreas obvias para una exploración adicional. En el caso de la esquizofrenia, existe una conexión genética documentada entre LSD1 y la predisposición a la enfermedad. Tanto nosotros como otros grupos hemos observado que la inhibición de LSD1 genera mejoras significativas en modelos animales. Oryzon está investigando este campo con un ensayo clínico de Fase II, aleatorizado y doble ciego, enfocado en los síntomas negativos de la esquizofrenia.

AseBio. Recientemente habéis recibido por parte de la FDA el acta oficial de la reunión de Fin-de-Fase II para vafidemstat en Trastorno Límite de la Personalidad (TLP). ¿Cuáles son las principales conclusiones? ¿Cuáles son los siguientes pasos para avanzar hacia el estudio de Fase III?

Carlos Buesa. Los resultados de nuestra reunión con la FDA han sido, honestamente, los mejores que podríamos haber imaginado. Es la mejor noticia objetiva para Oryzon en años. La FDA reconoce que el ensayo de Fase II, PORTICO, aporta información clave que nos permite avanzar hacia una Fase III. También considera viable explorar la agitación-agresión como una indicación diferenciada dentro del TLP, y nos permite utilizar la misma escala que mostró la máxima señal en el ensayo de Fase II para medir estos síntomas.

Esta clarificación del camino regulatorio es enormemente significativa, y nos sitúa, por primera vez en este campo, en un entorno más 'claro y previsible' desde el punto de vista regulatorio, facilitando una posible futura aprobación. Recordemos que al no haber fármacos aprobados para TLP, el asunto de la “mejor regla de medir” en esta indicación era, es crucial…pensemos, por un momento, que la FDA podría haber solicitado repetir la Fase II o no habernos permitido utilizar como objetivo primario en la Fase III el que empleamos como secundario en la Fase II. Sin duda, ha sido un resultado extraordinario de la reunión. Con esta clarificación, la compañía se preparará en las próximas semanas para desarrollar un protocolo completo, alineado con las directrices acordadas en la reunión, que se someterá a la FDA para su aprobación definitiva. Este es un proceso que requiere trabajo, pero no anticipamos mayores problemas.

AseBio. El ensayo clínico PORTICO-2 de Fase III será clave en el desarrollo de vafidemstat. ¿Qué objetivos específicos tiene este estudio en comparación con los ensayos anteriores?

Carlos Buesa. El objetivo primario será la mejora de la agitación-agresividad medida por la escala STAXI-2 Trait anger, luego además exploraremos como objetivos secundarios con otras escalas las mejoras globales en la gravedad de la enfermedad, mejoras en el estado depresivo, en la calidad de vida etc….

AseBio. El estudio PORTICO-2 implicará un tamaño de muestra de 350 pacientes. ¿Cuáles son los desafíos más importantes para llevar a cabo un ensayo clínico de esta magnitud en un trastorno tan complejo como el TLP?

Carlos Buesa. Un estudio global de doble ciego y aleatorizado representa unos desafíos importantes, tanto desde el punto de vista clínico, logístico, de gestión y, obviamente financiero, pero la compañía ya ha demostrado con el ensayo de Fase II PORTICO que somos capaces de hacerlo de una forma eficiente y rigurosa. 

AseBio. Además de la FDA, vais a iniciar contacto con agencias reguladoras europeas. ¿Qué diferencias o desafíos adicionales prevé al trabajar con las agencias regulatorias europeas?

Carlos Buesa. Vamos paso a paso. La interacción con la FDA era crucial, ya que el mercado de EE.UU. representa el 70% del valor agregado mundial. Sin la aprobación de la FDA, la viabilidad económica del proyecto habría sido muy complicada. Una vez que obtengamos la aprobación del protocolo final, alineado con las directrices acordadas en la reunión de Final de Fase II, comenzaremos a interactuar con otras agencias.

La EMA suele tener una coincidencia de visiones a nivel macro, pero es posible que surjan matices o diferencias que necesitemos abordar. En cualquier caso, somos muy optimistas tras nuestra interacción con la FDA

AseBio. Este 10 de octubre se celebra el Día Mundial de la Salud Mental y avances como el logrado por ORYZON son de vital importancia, pero hablamos de un área de la salud en el que todavía queda un largo camino por recorrer en términos de prevención, diagnóstico y tratamiento frente a otras patologías. En base a vuestra experiencia, ¿cómo podría mejorarse la atención sobre la salud mental?

Carlos Buesa. La salud mental está bajo un escrutinio muy especial tras la pandemia. Es importante recordar que este concepto abarca el bienestar emocional, psicológico y social. Desde una perspectiva macro, podemos analizar sus campos de mejora desde dos ángulos:

A nivel individual, la conciencia de uno mismo y el autocuidado a través de hábitos saludables en la alimentación, el sueño y la actividad física son fundamentales para la prevención. Algunos indicadores de alarma personal pueden incluir insomnio, estrés, ansiedad o cambios súbitos en el estado de ánimo. Es esencial que el estigma personal y social desaparezca, y que buscar ayuda se convierta en una norma social, en lugar de ser un hecho aislado y extremo.

Desde el ámbito social, científico y clínico, debemos mejorar nuestra comprensión de las enfermedades mentales y sus causas. Estamos en la búsqueda de detonantes moleculares, similar a lo que se hacía en el cáncer hace 40 años. La medicina personalizada, la minería de datos, la identificación de patrones y la inteligencia artificial están llamadas a transformar radicalmente el desarrollo de fármacos psiquiátricos en el futuro