La IA generativa es más eficiente que la naturaleza diseñando proteínas para editar el genoma

Investigadores de Integra Therapeutics, en colaboración con el Departamento de Medicina y Ciencias de la Vida (MELIS) de la Universidad Pompeu Fabra (UPF) y el Centro de Regulación Genómica (CRG), han diseñado y validado en el laboratorio nuevas proteínas sintéticas capaces de editar el genoma humano con más eficiencia que las proteínas proporcionadas por la naturaleza. Este trabajo, pionero en todo el mundo y publicado hoy en la revista Nature Biotechnology, será de gran utilidad para mejorar las herramientas de edición genética actuales que se utilizan en la investigación biotecnológica y en la medicina personalizada a través del desarrollo de terapias celulares (CAR-T) y génicas, especialmente, para el tratamiento de enfermedades oncológicas y raras.

La capacidad de insertar grandes secuencias de ADN en genomas de forma específica y segura ha supuesto una revolución en la investigación y el desarrollo de terapias avanzadas en los últimos años. Entre los sistemas más prometedores se encuentran las transposasas, como la PiggyBac, que actúan como copia y pega de ADN para introducir genes terapéuticos en las células del paciente. Sin embargo, su potencial ha estado limitado por la escasa diversidad de transposasas conocidas y su falta de precisión.

Exploración de la biodiversidad

Los investigadores utilizaron una metodología de bioprospección computacional para examinar más de 31.000 genomas eucariotas y descubrieron más de 13.000 nuevas secuencias PiggyBac hasta ahora desconocidas. Después de realizar la validación experimental en células humanas en cultivo, se identificaron 10 transposasas activas, lo cual demuestra que existe una gran diversidad funcional que aún no ha sido explorada. Dos de estas transposasas mostraron una actividad comparable a la de versiones optimizadas para laboratorio y uso en pacientes, y una de ellas exhibió una alta actividad en células T primarias humanas, un tipo celular crucial para terapias oncológicas.

Diseño con inteligencia artificial generativa

En una segunda fase, los investigadores fueron más allá de la naturaleza y utilizaron un modelo de lenguaje de proteínas (pLLM), una forma de inteligencia artificial generativa. Entrenaron el modelo con las 13.000 secuencias PiggyBac descubiertas para generar secuencias completamente nuevas con actividades mejoradas. Este enfoque no solo optimizó una de las transposasas existentes, sino que también demostró que las variantes diseñadas por la IA son compatibles con tecnologías avanzadas de edición genética como la plataforma FiCAT de Integra Therapeutics.

La publicación de este artículo en Nature Biotechnology abre el camino a revolucionar el campo de la edición genética y las terapias avanzadas y consolida la posición de Integra Therapeutics en la vanguardia de las terapias genéticas y el uso de herramientas innovadoras como la aplicación de IA en el diseño de proteínas en nuestro desarrollo” comenta la Dra. Avencia Sánchez-Mejías, CEO y cofundadora de Integra Therapeutics.

"Por primera vez hemos utilizado la IA generativa para crear piezas sintéticas y expandir la naturaleza. De la misma manera que se puede utilizar el poder cognitivo del ChatGPT para escribir un poema, hemos utilizado los modelos de lenguaje extensos basados en proteínas para generar nuevos elementos que cumplen con los principios físico-químicos de los genes” explica el Dr. Marc Güell, investigador ICREA en el MELIS-UPF donde dirige el Laboratorio de Biología Sintética Translacional y director científico de Integra Therapeutics.

"Estos modelos de IA se entrenan con todas las secuencias de proteínas conocidas en la Tierra y aprenden un lenguaje interno o gramática de las proteínas. A partir de ello, son capaces de hablar este lenguaje a la perfección, generando proteínas completamente nuevas que mantienen sentido estructural y funcional" expone la Dra. Noelia Ferruz, que dirige el Grupo de Diseño de Proteínas con IA en el CRG.

Para acelerar y expandir su tecnología FiCAT y pipeline de productos terapéuticos, Integra Therapeutics establece alianzas estratégicas con empresas y centros de investigación líderes como la UPF y el CRG.

Artículo de referencia

Discovery and protein language model-guided design of hyperactive transposases

Dimitrije Ivančić, Alejandro Agudelo, Jonathan Lindstrom-Vautrin, Jessica Jaraba-Wallace, Maria Gallo, Ravi Das, Alejandro Ragel, Jorge Herrero-Vicente, Irene Higueras, Federico Billeci, Marta Sanvicente-García, Paolo Petazzi, Noelia Ferruz, Avencia Sánchez-Mejías, Marc Güell. Nature Biotechnology, 2025. DOI: 10.1038/s41587-025-02816-4